Kaptein Jack Sparrow blir igjen jaktet av sin gamle nemesis, den skrekkinngytende kaptein Salazar. Han er fast bestemte på å drepe hver eneste pirat ute på havet, og kaptein Jacks eneste håp om å overleve er å prøve å finne Poseidons mytiske trefot, et mektig klenodium som gir eieren full kontroll over havet.