Filmen "Stab 3", som stiller bekymringsfulle spørsmål rundt de morderiske hendelsene som skjer i byen Woodsboro, blir spilt inn i Hollywood. Men en gal morder gjemmer seg bak en skremmende Scream-maske og begynner å drepe skuespillerne i samme rekkefølge som de blir drept i manuskriptet. Samtidig sitter den forskremte Sidney Prescott langt borte fra alle disse hendelsene. Når skrekken får fart, blir den fredfulle tilværelsen hennes forstyrret. I all evighet...