En ung mann i en nærmest katatonisk tilstand holdes innesperret på et psykiatrisk sykehus. Under en gruppeutflukt møter mannen en kvinne fra sin fortid, noe som vekker mannen til live igjen og minner ham på sin barndoms traumer. Sjokket gir ham også en innskytelse til å ville rømme fra sanatoriet for å spore opp sin mor, som leder en sekt. Santa sangre er en film om hvordan galskapen når ut i det åpne samfunnet, og en søken etter noe som lar seg begripe i en verden som ikke går an å tyde. Alt skildret gjennom Alejandro Jodorowskys legendariske surrealisme.